Metabolinis xtra svorio netekimas

Narkotikų pristatymas Anotacija C1 tipo Niemann-Pick sutrikimas NPC yra reta lizosomų saugojimo liga, kuriai būdingas cholesterolio kaupimasis lizosomose. Nepaisant daug žadančių rezultatų, HPβCD terapinis vartojimas ribojamas dėl didelių dozių, ototoksiškumo ir intratekalinio vartojimo. Šie apribojimai gali būti siejami su jo prasto farmakokinetikos profiliu.

Naudojimo instrukcija FISHANT-S ®

Siekdami įveikti šiuos apribojimus, sukūrėme β-ciklodekstrino βCD pagrindu pagamintus polimerinius prodrugus ORX sustiprintam farmakokinetikos ir biologinio pasiskirstymo profiliui, kuris savo ruožtu gali suteikti geresnį veiksmingumą mažesnėmis dozėmis. Taip pat matome, kad ORX prasiskverbia į kraujo smegenų barjerą ir neutralizuoja neurologinį sutrikimą.

Šios savybės yra esminis patobulinimas ir, atrodo, įveikia pagrindinius šiuo metu turimos βCD pagrindo terapijos apribojimus, įrodančius, kad šis naujasis vaistinis preparatas yra vertinga alternatyva esamam gydymui. Įvadas Niemann-Pick C tipo NPC liga yra retas lizosomų saugojimo sutrikimas, paveikiantis maždaug 1: vaikų visame pasaulyje 1.

Prevencinis kūno valymas nuo toksinų ir toksinų namuose Prevenciniam kūno valymui vaistas rekomenduojamas gerti, 1 šaukštas 1 kartą per dieną 2 mėnesius iš eilės.

Klinikiniai požymiai yra nuo neurologinių simptomų, tokių kaip ataksija, pažinimo praradimas, traukuliai ir demencija, iki sisteminių defektų, kaip kepenų padidėjimas ir blužnis 5, 6. HPβCD pasižymėjo puikiu veiksmingumu cholesterolio mobilizavimui NPC ląstelėse 14 ir gyvūnų modeliuose 15, 16, 17, Ikiklinikiniai NPC pelės modelių tyrimai parodė, kad viena intraperitoninė HPβCD injekcija ankstyvame amžiuje žymiai metabolinis xtra svorio netekimas gyvenimo trukmę ir vėluoja neurodegeneraciją Intratekalinis HPβCD vartojimas taip pat sulėtino neurologinių pažeidimų progresavimą ir pagerino NPC pelių ir kačių modelių išgyvenimą 19, 20, 21, Dėl metabolinis xtra svorio netekimas vaisto skyrimo vienam NPC1 pacientui padidėjo cholesterolio persiskirstymas centrinėje nervų sistemoje, rodantį panašų veiksmingumą Neseniai baigtame klinikiniame tyrime, kuriame dalyvavo 14 pacientų, pastebėta, kad intratekalinis HPβCD sulėtino ligos progresavimą su priimtinu saugos profiliu Pirma, norint išvalyti cholesterolį ir sukelti terapinį atsaką, reikalinga labai didelė vaisto koncentracija.

Trečia, NPC pelės ir kačių modeliuose pastebėta, kad didelės vaisto dozės sukelia aukšto dažnio klausos praradimą 26, Daugumą problemų, su kuriomis susiduria HPβCD, daugiausia galima priskirti prastam farmakokinetiniam profiliui ir biologiniam prieinamumui, dėl kurio dauguma vaisto išsiskiria per inkstų filtraciją 28, Tai riboja vaisto veiksmingumą vartojant sistemiškai, todėl reikia didelių dozių ir intratekalinio vartojimo.

Siekdami išspręsti šias problemas, mes sukūrėme linijinę degraduojamą didelės molekulinės masės polimero prodrug versiją βCD, toliau vadinamą ORX Didelės molekulinės masės polimeras buvo sukurtas taip, kad pasižymėtų pagerintu farmakokinetikos metabolinis xtra svorio netekimas lėtesniu šalinimo profiliu, dėl metabolinis xtra svorio netekimas sumažėtų biologinis prieinamumas, taigi, ir mažesnė dozė gali būti didesnė.

Nors anksčiau buvo bandoma sukurti vaistų tiekimo sistemas βCD ir jo variantams NPC 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, žinome, kad tai yra pirmoji ataskaita, parodanti ciklodekstrino pagrindo polimerinio metabolinis xtra svorio netekimas veiksmingumą. ORX atskiros βCD fragmentai yra metabolinis xtra svorio netekimas per skaidomą ketalinę jungtį.

Ketalo jungtis metabolinis xtra svorio netekimas polimerą skaidyti į mažos molekulinės masės išskiriamus junginius rūgštiniame lizosomų pH. Svarbu tai, kad šie mažo molekulinio svorio polimerų skilimo produktai yra βCD ir acetonas, kurie abu turėtų būti lengvai išvalyti ir nekelia bioakumuliacijos ar toksiškumo.

Pavyzdžiui, išleistas acetonas turėtų būti metabolizuojamas į piruvatą ir naudojamas ATP gamybai, o monomerinis CD turėtų būti pašalintas per inkstus 28, 29, 37, Metabolinis xtra svorio netekimas patvirtinti mūsų hipotezę, mes sintezavome ORX, kurio molekulė buvo 33 Da, kuri buvo panaudota gyvūnų koncepcijos įrodymams atlikti.

Sorbcijos talpa FISHANT-S ®

Sveikoms pelėms vertinome ORX farmakokinetikos profilį ir biologinį prieinamumą kartu su jo veiksmingumu in vivo NPC pelėms. ORX schema A ir cheminė struktūra B. Nors dauguma HPβCD buvo pašalinta iš plazmos per pirmąsias kelias valandas ir ji nebuvo nustatyta per 24 val. Šie tyrimai taip metabolinis xtra svorio netekimas patvirtina, kad ORX pasižymi geresniu farmakokinetikos profiliu ir ilgalaikiu eliminavimu.

Po 3 valandų pelės buvo nužudytos, smegenys buvo išpjautos ir nedelsiant užšaldytos. Krizės buvo lengvai išanalizuotos fluorescencinėje mikroskopijoje, stebint smegenėlių ląstelių kūnų raudonojo fluorescencijos dažymą 4 pav.

Ar po operacijos galima numesti svorio

Iš tiesų, gydytos pelės neturėjo jokių klinikinių toksiškumo požymių ir išgyveno iki 7 dienos, kai jie buvo aukoti. Be to, nepastebėta jokio neigiamo poveikio kūno svoriui SI, 1A, B lentelė. Galiausiai, bruto nekopsija neatskleidė jokių patologinių pokyčių neįrodyta.

Metabolinis xtra svorio netekimas atlikti du tyrimai, siekiant nustatyti ORX veiksmingumą pelėms, kurių defektas buvo Npc1. Antrasis tyrimas buvo ankstyvosios intervencijos modelis, kuriame prieš nujunkymą ORX buvo skiriama pelėms Npc1 nmf Vėlyvosios intervencijos modelyje norėjome įvertinti ORX gebėjimą neutralizuoti progresuojančią fizinę ir neurologinę būklės pablogėjimą, susijusį su Npc1 trūkumu, kai buvo skiriama 7 savaičių suaugusiems Npc1 nmf pelėms.

Ir 2 ir 3 lentelės.

Po to Npc1 nmf pelės buvo gydytos arba apgaulingos, arba ORX, gydytos aukščiau minėta doze. Norint išanalizuoti numesti svorio po angielsku ORX poveikį kūno svorio sumažėjimui, kiekvienai pelei priskyrėme nuo 0 iki 5 balų, o didesnis rezultatas atitiko didesnį svorio kritimo sunkumą 3 lentelė. Mes nustatėme, kad 12—14 savaičių sukeltų pelių, gydytų Npc1 nmf pelėmis, rezultatai buvo didesni, lyginant su tais, kurie buvo gauti su ORX gydytomis pelėmis, o tai rodo, kad gydymas ORX sulėtino kūno svorio mažėjimą 5 pav.

Pilno dydžio lentelė ORX prodrug vartojimas vėluoja suaugusiųjų prieš simptominį Npc1 nmf pelių kūno metabolinis xtra svorio netekimas sumažėjimą.

FISHANT-S ® unikalus enterosorbentas

Linijos grafikas rodo, kad kūno svorio sumažėjimas yra didėjančio amžiaus grupių pelių. Duomenys išreiškiami vidutine verte. ORX - prieš. Pilno dydžio vaizdas Gydymas ORX taip pat atideda ataksinių metabolinis xtra svorio metabolinis xtra svorio netekimas atsiradimą ir sulėtėjo. Tiesą sakant, ataksiniai simptomai pirmą kartą buvo aptikti 9 savaičių senumo Npc1 nmf pelėms ir 13 savaičių senumo ORX gydytoms Npc1 nmf pelėms.

Be to, buvo skatinama, kad ORX gydytos pelės Npc1 nmf nesiskyrė nuo pelių iki 13 savaitės 6 pav. ORX prodrug vartojimas šiek tiek pagerina suaugusiųjų prieš simptominį Npc1 nmf pelių neurobehavioalinį fenotipą.

Histograma rodo, kiek balų pluošto bandyme seka eksperimentinių grupių pelių, kurių amžius didėja. Duomenys išreiškiami kaip vidurkis ± SEM.

ORX vaistinio preparato vartojimas šiek tiek pagerina suaugusiųjų prieš simptominį Npc1 nmf pelių gyvenimą. Kaplan-Meier pelės išlikimo grafikas.

Pilno dydžio vaizdas Antrame tyrime norėjome įvertinti ORX veiksmingumą, kai gydymas buvo pradėtas 2 savaičių amžiaus pelėms. ORX skyrimas šiame etape pasirodė gerai toleruojamas, nes jis nepadarė neigiamo poveikio fizinių augalų ir pelių, kaip prarasti riebalų pinterest buvo visiškai panašios į apgaulingai gydytų wtaugimui ir neurobehaciniam elgesiui SI, 2 pav.

Kūno masės matavimai parodė, kad skirtingų eksperimentinių grupių ty apgaulės, ORX, HPβCD gydytų grupių iki 10 savaičių amžiaus reikšmingų gydymo skirtumų nebuvo SI, 8 lentelė.

Po to apgaulingai gydytų pelių kūno masė pradėjo laipsniškai mažėti, kaip paprastai pastebėta naiviuose Npc1 nmf pelėse 40, o tiek ORX, tiek HPβCD gydytų pelių svoris buvo mažesnis.

Svorio netekimo progresavimo sunkumas nurodomas balų svorio netekimas kcal y-ašyje 8 paveiksle. Tiesą sakant, apgaulingai apdorotos Npc1 nmf pelės kiekvieną savaitę pastebėjo pastebimą ir gana didelį svorio netekimą, HPβCD gydytos Npc1 nmf pelės metabolinis xtra svorio netekimas mažiau sunkų ir lėtesnį progresuojančio svorio netekimą, o ORX gydytos Npc1 nmf pelės palaikė maždaug pastovią kūną svoris tarp 91— ir — dienų SI, 10 lentelė.

Šis variklio elgesio pagerėjimas nuolat stebimas ORX gydomoms pelėms iki elgesio vertinimo pabaigos, o su HPβCD gydymu susijęs pagerėjimas tik laikinai stebimas iki 9 savaičių amžiaus 9 pav.

Histogramos rodo, kiek sekcijų, peržengtų eksperimentinės grupės pelių, didėjančio amžiaus balanso pluošto bandyme. Pilno dydžio vaizdas Imunofilmas su antikūnais, nukreiptais į Calbindin CaBP, raudonasis fluorescencija rodo, kad Npc1 nmf pelėms, gydomoms nuo apgaulės arba HPβCD, yra sumažėjusi Calbindino ekspresija tiek soma, tiek dendritiniame medyje, lyginant su wt arba ORX gydytais. Branduoliai buvo nudažyti Hoechst.